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药物分子结构改造策略之“引入氰基”

时间:2017-09-26    作者:联创生物医药信息部

在药物分子筛选过程中,先导化合物类似于“指路灯”,它告诉我们往哪个方向走是对的,但如何走是聪明的?如何走是快的?还需要我们进一步的探索。在这一过程中,为了更好的、更快的确定候选药物结构,往往我们需要更改一些基团、引入一些基团、取舍一些基团,来调节、优化候选药物的成药性,使之经打磨、锻炼成为一个真正的药物。故而,对于一个药物设计者来说,在大量了解在研靶点信息的同时,还需要对所设计的分子、乃至分子中的各个基团有着进一步的了解,如此一来,才能更好的锻炼自己的创新药物研发思路。而在众多小分子药物化学结构改造的策略当中,氰基的引入,绝对是重要策略之一。

氰基对药物分子的影响

从结构上看,氰基作为强吸电子基,具有较强极性的碳氮叁键,体积仅为甲基的1/8,因此,氰基往往能够深入到靶标蛋白深处与活性部位的关键氨基酸残基形成氢键相互作用;此外,氰基还是良好的氢键受体,通常与靶标蛋白中的丝氨酸和精氨酸形成氢键相互作用;同时,氰基还是羰基、卤素等多种官能团的生物电子等排体,将氰基引入到药物小分子当中,能够改变小分子的理化性质,增强药物小分子与靶标蛋白的相互作用,提高药效,且氰基还可以作为代谢阻断位点,抑制小分子发生氧化代谢,提高化合物在体内的代谢稳定性。


              图1:结构中引入氰基“可能”带来的好处


含氰基药物简介

近些年,大分子药物的崛起,使得上市的小分子化药在数量上已大不如前,但在上市的小分子化药中,其结构中含有氰基的药物结构却仍较明显,下表为2012年~至今,结构中带有氰基的、经美国FDA批准的小分子化药如下表:

     

    

       图2:2012年~至今,美国FDA批准的结构中带有氰基的小分子药物结构

      在小分子药物研发过程中,氰基的引入并非近年来药物分子设计的新型策略,其历时已久,早年上市的药物如维拉帕米、沙格列汀、非布索坦等结构中,均通过氰基的引入达到了一定的目的,从而使之成药,举例如下:

     

              图3:再举一些结构中含有氰基的上市药物

 

如何将氰基引入药物分子当中

结构中引入氰基,是合成人员的“活”。对于合成人员来说,如果打算将氰基引入到自己所设计的化合物当中,最理想的引入方式即是购买的中间体中含有氰基,说白了,最好不做“氰化反应”。但有时,许多中间体着实难以买到,且由于各方面的严格管制,就不得不自己动手将氰基“接”到结构当中,而最常用的反应莫过于取代反应、加成反应以及消除反应。

 

取代反应

常见氰基取代反应分为卤素取代、重氮盐取代、酯基取代等,其中,卤素取代最为常见。而常用氰化试剂包括:NaCN、KCN、Cu(CN)2、(CH3)3SiCN、K4[Fe(CN)6]等。作为氰化试剂,NaCN早先被用来与卤代烃类反应制备脂肪族氰基化合物;KCN也是常用的氰基化试剂,与NaCN的反应性能相近,能够与卤代烃或卤代芳烃发生取代反应制备相应的氰基取代化合物;K4[Fe(CN)6]是近些年在卤代烃氰化反应中得到了飞速发展。而重氮盐取代反应即为桑德迈尔反应,芳基重氮盐与氰化试剂反应生成芳香族氰基化合物;酯基取代,则主要是指取代磺酸酯与氰化试剂反应生成相应的氰基取代产物。

 

加成反应

加成反应是指含有C═X(X为C、O、N等)或C≡C基团的化合物与HCN(这东西太吓人!)、金属氰化物发生的加成以制备氰基化合物。常见的反应包括:羰基加成、烯烃加成、炔烃加成、亚胺加成。羰基加成,即氰基试剂与醛/酮的羰基发生加成反应,生成相应的氰醇化合物;而烯烃一般不容易与HCN发生加成反应,通常需要催化剂的存在下才能使该反应顺利进行;炔烃加成,主要是发生亲核加成,如乙炔和氢氰酸反应生成丙烯腈。这里强调下,氰化氢这个东西,只要不是跟自己过不去,能不用尽量不用...

 

消除反应

即化合物通过脱除分子内的一分子水进而构建氰基的方法,常用方法有酰胺脱水法、肟/肟醚脱水法。酰胺与强脱水剂高温加热,可发生脱水生成氰基化合物,常用的脱水剂有五氧化二磷和三氯氧磷等。而肟及肟醚脱水,一般而言,脱水采用强酸性催化剂会发生Beckman重排,得到甲酰胺,而非相应的腈类化合物,因此催化剂的选择尤为重要。醛肟脱水催化剂如氯磷酸二乙酯、氯磺酸/甲苯、I2 / PPh3 / 二氯、ZnO/CH3COCl、KF-Al2O3 / DMF、分子筛、2-氯-1-甲基吡啶盐碘化物等,此外,肟醚也能够转化为氰化物。

 

氰化试剂的毒性

真正具有强烈毒性的氰化物主要有三种:即HCN、NaCN和KCN,而其他一些物质,如铁氰化钾等,虽然也含有氰基,但因为相对较难解离出氰基离子,所以毒性相对较小。通常认为,口服氢氰酸致死量为0.7~3.5mg/kg,吸入的空气中氢氰酸浓度达0.3mg/L即可致死;口服氰化钠、氰化钾的致死量为1~2mg/kg,与砒霜(As2O3)的致死量差不多;而传说中的苦杏仁,成人倘若一次服用40~60粒、小儿10~20粒亦可能发生中毒乃至死亡。

 

氰化物中毒,机制主要为氰基离子与人体CYP450的Fe3+牢牢地结合,使得它不再能变为Fe2+,从而导致细胞内一系列的生化反应不能继续进行,使细胞不能再利用血液中的氧气而迅速窒息。同时,因为缺乏呼吸作用产生的能量(ATP),中枢神经系统会迅速丧失功能,继而使人体出现呼吸肌麻痹、心跳停止、多脏器衰竭等症状而迅速死亡。对于氰化物的解毒,现代医学对此已经有了一套规范的抢救方案,如立即吸入亚硝酸异戊酯气体,再静脉注射亚硝酸钠或亚甲基蓝、4-二甲胺基苯酚、羟钴氨素、硫代硫酸钠等药物解毒,并给予吸氧、呼吸机支持、高压氧治疗及利尿等辅助措施,往往能挽救中毒者的生命。

 

小感

最后,氰基这个东西到底好不好?......好!好在~当我们通过引入氰基达到了调节化合物成药性的目的之时,它简直是天使,怎么看怎么招人“稀罕”;但有时让我们头疼的是,我们得亲手将其连接到化合物结构当中。做过氰化反应的兄弟知道,那白色的粉末所带给我们的,不仅有操作上的小心(那一阵小风飘过,你试试),更主要的是全程的“糟心”。取料时,担惊受怕;投反应,担惊受怕;后处理,担惊受怕;全程担心无死角!但为了能给化合物的结构带来一丝成药性的改善,我们又只能硬着头皮去投反应。哎,没办法,正所谓“一将功成万骨枯”,哪个药物诞生的背后,不是一把把辛酸泪呢!




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